1937年抗日战争爆发，北平大学医学院部分师生西迁，组建西安临时大学医学院，附属医院随之诞生，复经西北医学院、西北大学医学院、西安医学院等母体的发展演化，1956年搬迁现址命名为西安医学院第一附属医院，2000年随着与西安交通大学合校，现定名为西安交通大学第一附属医院。经几代人接续奋斗，医院取得了长足发展，成为我国西北地区规模最大的集医疗、教学、科研、康复、预防保健为一体的国家卫生健康委员会委管大型综合性三级甲等医院。2018、2019年全国三级公立医院绩效考核中位居全国前列、西北第一。目前，医院已入围国家医学中心首批“辅导类”创建单位。
为满足人民群众就医需要，实现优质资源扩容，医院全面推进“一院多区”的发展战略，打造“三院四区”的发展格局。“三院”包括医院总院（西安市雁塔区）、国际陆港医院（西安市国际港务区，在建）和东院区（西安市阎良区）；“四区”包括兴善寺院区、南院区（在建）、行政院区和创新港MED-X研究院。编制床位3765张，现有职工5185人，其中在岗高级职称专业技术人员782名。有双聘院士5名，入选国家级人才项目7名，“杰青”3名，“优青”3名，“教育部新世纪人才”10名。
医院学科设置齐全，有医疗医技科室57个，其中医疗46个，医技科室11个。神经疾病、心血管病、传染病、妇产、癌症、精神6个专业被确定为国家区域医疗中心牵头建设单位。泌尿外科（含肾移植科）为教育部国家重点学科；皮肤与性病学为教育部国家重点培育学科；国家临床重点建设专科14个；国家重大疾病多学科合作诊疗能力建设项目4个、国家临床重点专科项目2个；中医科为国家中医药管理局中医老年病重点培育专科。省级重点学科5个、省级优势学科7个、省级临床重点专科建设项目4个、陕西省医疗质量控制中心16个，国家药物临床试验机构专业45个。
医院注重专科和技术发展，在先进技术应用及复杂疾病的内外科治疗方面形成了鲜明特色。医工结合领域，广泛开展磁压榨、磁锚定、磁导航、磁悬浮、磁示踪等5大类17种创新技术探索；世界首台30W蓝激光手术设备和国产ECMO研制成功并投入临床使用，自主研发的人工心脏起搏器至今仍有迭**品供应临床。器官移植技术领域,肝移植、肾移植水平和数量达到国内先进，肾移植数量超过6000例，DCD移植数量2970例，处于国内领先水平，“肾脏移植关键技术创新和临床应用”获国家科技进步二等奖；实施全国首例试管婴儿亲体肝移植，外科梦工场在离体器官灌注保存方面取得突破。造血干细胞移植技术位居西北第一。心脑血管疾病防治领域，完成世界首例“完全可降解卵圆孔未闭封堵器植入手术”、“主动脉瓣置换+右室憩室修补+Peek材料3D打印全胸骨再造术”，研发可降解心耳封堵器打破国外技术垄断。开展心脏不停跳下冠脉搭桥、心脏不停跳下二尖瓣置换等多项高难度手术，并与国际水平接轨;开展微创多瓣膜置换、瓣膜置换（成形）+Bentall术+房缺修补、复合切口下瓣膜置换+冠脉搭桥等多项国内首例高难度多病种复合性心脏微创手术。感染性疾病防治与炎症领域，制订了首部《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南》，显著降低了乙肝感染率。腔内微创领域，开展了国内首创蓝激光在前列腺增生或膀胱肿瘤腔内微创手术中的临床应用，大幅优化微创效果。医院大力推行多学科诊疗、日间诊疗、无痛诊疗、团队诊疗、整体护理、精准用药等新型服务模式。2021年门急诊患者326万人次，出院患者16.3万人次，手术操作6.5万例次，平均住院日5.89天。
医院为国家临床医学一级学科硕士点、博士点、博士后流动站，承担院校医学教育、毕业后医学教育、继续医学教育及覆盖全球34个国家的来华留学生本科教育等各层次和各专业教学管理和服务工作。在全国率先开展住院医师规范化培训（28个专业基地）、专科医师规范化培训（7个专科基地），是教育部、卫健委联合颁发的“国家临床教学培训示范中心”、“临床技能国家级实验教学示范中心”、“全国高校附属医院临床实践教育联盟”副理事长单位、国家临床虚拟仿真实验教学创新联盟核心单位。获国家首批一流本科课程3门，国家首批课程思政示范课程1门，国家住培重点住培专业基地3个，省部级以上精品课程9门，省级教学名师3名、省级教学团队1个，省级教学成果奖特等奖2项、一等奖3项。2020年,在首届教育部及国家卫健委所属高校附属医院临床教育质量评价位居全国第13位，西北首位。
医院以“举国体制”打造医疗领域的“大国重器”，聚焦高水准的医学研究转化，围绕健康重大需求，不断凝练“卡脖子”和“临门一脚”研究项目。在国家联合地方工程研究中心、教育部重点实验室和2个陕西省重点实验室，8个陕西省临床医学研究中心、4个分中心，2个陕西省工程研究中心，及11个西安交通大学......
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